Medicamento experimental inhibe o previene la enfermedad ocular diabética

El equipo se centró en modelos de dos afecciones comunes del ojo diabético: la retinopatía diabética proliferativa y el edema macular diabético, que afectan la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo que también transmite señales de visión al cerebro. En la retinopatía diabética proliferativa, los nuevos vasos sanguíneos crecen demasiado en la superficie de la retina, lo que provoca sangrado o desprendimiento de retina y pérdida profunda de la visión. En el edema macular diabético, los vasos sanguíneos del ojo pierden líquido, lo que provoca la inflamación de la retina central y daña las células de la retina responsables de la visión central.

Resultados del estudio, publicados el 25 de mayo en la revista Journal of Clinical Investigation, muestran que un compuesto llamado 32-134D, que anteriormente se demostró que ralentiza el crecimiento de tumores hepáticos en ratones, previno la enfermedad vascular retiniana diabética al disminuir los niveles de una proteína llamado HIF, o factor inducible por hipoxia. Las dosis de 32-134D también parecieron ser más seguras que otro tratamiento que también se dirige a HIF y está bajo investigación para tratar la enfermedad ocular diabética.

El tratamiento actual para la retinopatía diabética proliferativa y el edema macular diabético incluye inyecciones con terapias anti-factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF). Las terapias anti-VEGF pueden detener el crecimiento y la fuga de vasos sanguíneos en la retina en pacientes con diabetes. Sin embargo, estos tratamientos no son efectivos para muchos pacientes y pueden causar efectos secundarios con el uso prolongado, como aumento de la presión ocular interna o daño del tejido ocular.

Akrit Sodhi, MD, Ph.D. ., autor del nuevo estudio, dice que, en general, la idea de inhibir HIF, una proteína fundamental en el cuerpo, ha generado preocupaciones sobre la toxicidad para muchos tejidos y órganos. Pero cuando su equipo evaluó una biblioteca de medicamentos inhibidores de HIF y realizó pruebas exhaustivas, «descubrimos que el medicamento examinado en este estudio, 32-134D, fue notablemente bien tolerado en los ojos y redujo efectivamente los niveles de HIF en los ojos enfermos». dice Sodhi, profesor asociado de oftalmología y profesor de oftalmología Branna e Irving Sisenwein en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y el Wilmer Eye Institute.

HIF, un tipo de proteína conocida como transcripción factor, tiene la capacidad de activar o desactivar ciertos genes, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en todo el cuerpo. En el ojo, los niveles elevados de HIF hacen que genes como VEGF aumenten la producción de vasos sanguíneos y la fuga en la retina, lo que contribuye a la pérdida de la visión.

Para probar 32-134D, los investigadores dosificaron múltiples tipos de humanos líneas celulares retinales asociadas con la expresión de proteínas que promueven la producción y la fuga de vasos sanguíneos. Cuando midieron los genes regulados por HIF en células tratadas con 32-134D, encontraron que su expresión había regresado a niveles casi normales, lo cual es suficiente para detener la creación de nuevos vasos sanguíneos y mantener la integridad estructural de los vasos sanguíneos.

Los investigadores también probaron 32-134D en dos modelos diferentes de ratones adultos con enfermedad ocular diabética. En ambos modelos, las inyecciones se administraron en el ojo. Cinco días después de la inyección, los investigadores observaron niveles reducidos de HIF y también vieron que el fármaco inhibía eficazmente la creación de nuevos vasos sanguíneos o bloqueaba la fuga de vasos, lo que ralentizaba la progresión de la enfermedad ocular de los animales. Sodhi y su equipo dijeron que también se sorprendieron al descubrir que el 32-134D permaneció en la retina a niveles activos durante aproximadamente 12 días después de una sola inyección sin causar la muerte de las células de la retina o el desgaste del tejido.

» Este documento destaca cómo la inhibición de HIF con 32-134D no es solo un enfoque terapéutico potencialmente efectivo, sino también seguro», dice Sodhi. «Las personas que enfrentan la enfermedad ocular diabética y la pérdida de la visión incluyen a nuestros familiares, amigos, compañeros de trabajo; esta es una enfermedad que afecta a un gran grupo de personas. Tener terapias más seguras es fundamental para esta creciente población de pacientes».

Sodhi dice que se necesitan más estudios en modelos animales antes de pasar a los ensayos clínicos.

Otros autores involucrados en este estudio son Jing Zhang, Deepti Sharma, Aumreetam Dinabandhu, Jaron Sanchez , Brooks Puchner Applewhite, Kathleen Jee, Monika Deshpande, Ming-Wen Hu, Chuanyu Guo, Jiang Qian, Shaima Salman, Yousang Hwand y Gregg Semenza de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins; Miguel Flores-Bellver y Maria Valeria Canto-Soler de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado; Nicole Anders y Michelle Rudek del Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; y Silvia Montaner de la Universidad de Maryland.

La financiación de este trabajo fue apoyada por subvenciones del NIH (R01EY029750, R01EY032104, EY001765, P30 CA006973, 1S10RR026824, UL1 TR003098); la Iniciativa de Innovación de TEDCO Maryland, el Premio Especial para Académicos de Investigación para Prevenir la Ceguera, Inc.; el Premio a la Innovación Sybil B. Harrington Stein; una subvención sin restricciones para el Wilmer Eye Institute, la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y la Universidad de Colorado; la Fundación de la Familia Armstrong; el Fondo de Desarrollo de CellSight; la Cátedra de la Familia Doni Solich en Investigación de Células Madre Oculares; y la Cátedra Branna Irving Sisenwein de Oftalmología.